میگرن فراتر از سردرد ساده؛ بازتعریف بیماری به درمان یک میلیارد نفر کمک می‌کند

آندریا وست اولین باری را که در مورد دسته‌ی جدیدی از داروهای میگرن شنید به‌یاد می‌آورد؛ او امیدوار بود این داروها به چندین دهه درد او پایان دهند. سال ۲۰۲۱ بود و او در رادیو شنید که دانشمندی درباره امیدواری به «ژپانت‌ها» صحبت می‌کرد؛ کلاسی از داروها که برای اولین بار به نظر می‌رسید می‌توانند از حملات میگرن جلوگیری کنند.

وست اخبار مربوط به داروها را از نزدیک دنبال کرد و وقتی سال گذشته شنید که آتوژپانت برای استفاده در بریتانیا تایید شده است، مستقیماً نزد پزشکش رفت. وست به مدت ۷۰ سال از میگرن رنج می‌برد. از زمانی که او شروع به مصرف داروی جدید کرده، هیچ حمله‌ی میگرنی‌ نداشته است. او آتوژپانت را داروی شگفت‌انگیزی توصیف می‌کند که زندگی‌اش را تغییر داده است.

میگرن قرن‌ها به‌عنوان رنجی بدون درمان مؤثر شناخته می‌شد. در مصر باستان، پزشکان برای درمان آن تمساح‌های سفالی را روی سر بیماران می‌بستند و دعا می‌خواندند. حتی در قرن هفدهم، برخی جراحان با سوراخ‌کردن جمجمه، تلاش می‌کردند میگرن را از بین ببرند. در قرن بیستم، درمان‌های بهتری ارائه شد؛ اما همچنان برای بسیاری از یک میلیارد فرد مبتلا به میگرن در سراسر جهان هیچ راهکاری وجود نداشت.

هم‌زمان، تحقیقات درک بهتری از میگرن ارائه داده و مسیرهایی برای مطالعات آینده نشان می‌دهند. تحقیقات نشان داده‌اند که میگرن پدیده‌ای گسترده در مغز است که ممکن است علائم ناتوان‌کننده‌ای مانند حساسیت به نور، هاله‌های بینایی، مه مغزی و خستگی ایجاد کند. ریچارد لیپتون، متخصص مغز و اعصاب، می‌گوید قبلاً فکر می‌کرده ناتوانی ناشی از میگرن فقط زمانی رخ می‌دهد که درد خیلی شدید باشد؛ اما حالا متوجه شده که این تصور اشتباه است. او همچنین اشاره می‌کند که پزشکان امروزه درمان‌هایی برای مقابله با میگرن وجود دارد.

محققان در تلاش‌اند تا کشف کنند چه چیزی باعث می‌شود مغزِ مستعد میگرن، به حالت بیش‌فعالی برود و حمله‌ای تمام‌عیار را ایجاد کند یا اینکه چه چیزی مغز را مستعد ابتلا به این بیماری می‌کند. آرنه می، متخصص مغز و اعصاب از مرکز پزشکی دانشگاه هامبورگ-اپندورف آلمان، می‌گوید رویکرد جدید و گسترده‌تری برای تحقیق و درمان مورد نیاز است. او می‌گوید برای توقف کامل میگرن و نه فقط سردردِ آن باید چارچوب‌های جدیدی به‌وجود آوریم تا بفهمیم مغز چگونه کل سیستم میگرن را فعال می‌کند.

هنگامی که مِی در دهه‌ی ۱۹۹۰ شروع به تحقیق در مورد میگرن کرد، فرضیه‌های اصلی این بود که میگرن یا مسئله‌ای روان‌شناختی است یا اختلال سردرد عروقی، با دردی ضربان‌دار که به‌خاطر گشاد‌شدن رگ‌های خونی ایجاد می‌شود.

می می‌گوید تداعی‌های روان‌شناختی با برچسب‌های منفی همراه بودند. هیچ‌کس افرادی را که میگرن داشتند باور نمی‌کرد، بقیه فقط فکر می‌کردند آن‌ها نمی‌خواهند کار کنند. مِی گفت تقریباً همه‌ی بیمارانش در آن زمان باید به روانشناس یا روانپزشک مراجعه می‌کردند. به‌گفته‌ی کراوزه، حوزه‌ی پژوهش‌های میگرن هنوز در حال بهبودی از این ایده‌های متقلب‌انگارانه است. اکثر پزشکان این ایده را که میگرن مشکلی روان‌شناختی است، کنار گذاشته‌اند، اما این تصور که میگرن شبیه به سردرد بسیار بد است، حتی اکنون نیز باقی مانده است.

در دهه‌ی ۱۹۹۰، زمانی که مِی و دیگران شروع به انجام اسکن مغزی از افراد مبتلا به میگرن کردند، خیلی چیزها تغییر کرد. محققان برای اولین بار دیدند که نواحی مغزی در طول حملات سردرد فعال می‌شوند؛ یافته‌ای که نشان داد این وضعیت فقط یک بیماری عروقی نیست. می می‌گوید: «از آن نقطه به بعد، خیلی چیزها تغییر کرد. این اولین باری بود که کسی می‌توانست به میگرن اشاره کند و بگوید این یک بیماری بیولوژیکی است.»

محققان دریافتند که تغییرات در فعالیت مغز در مرحله‌ای به عنوان پیش‌نشانه یا پیش‌آگاهی (premonitory phase)، ظاهر می‌شوند و آغاز به ساعت‌ها تا چند روز قبل از حمله بازمی‌گردد. مرحله‌ی پیش‌آگاهی با مجموعه‌ای از علائم، از جمله حالت تهوع، گرسنگی انتخابی (هوس)، ضعف، خستگی و خمیازه همراه است. سپس مرحله‌ی حمله‌ی میگرن (ictus) رخ می‌دهد که ممکن است چند روز طول بکشد و با درد شدید سر و سایر علائم جسمی و روان‌شناختی همراه باشد. پس از فروکش کردن حمله، مرحله‌ی پس‌اثر یا پسادرد (postdrome phase) آغاز می‌شود که علائمی مانند افسردگی، سرخوشی و خستگی را به همراه دارد. بین دو حمله‌ی میگرنی، مرحله‌ی بین‌حمله‌ای (interictal) وجود دارد که ممکن است خود نیز با علائمی همراه باشد.

عکاس: N. Karsan و P. J. Goadsby / Nature

نوع، شدت و علت علائم میگرن در افراد مختلف متفاوت است. دام هورتون، ویراستار ۵۳ ساله از بریتانیا، هیچ‌وقت دچار سردرد نمی‌شود، اما همیشه علائم میگرن را تجربه می‌کند. او می‌گوید:‌ «سرگیجه‌ی مداوم و ذهنی که انگار در حال شناور بودن است، همیشه همراه من است.» گاهی این علائم آن‌قدر شدید می‌شوند که او نمی‌تواند از خانه بیرون برود.

فیونا گارتساید، جراح دامپزشک ۶۰ ساله از اسکاتلند، به صدا، نور و حرکت حساسیت دارد و دچار خستگی شدید می‌شود. سردردهای او گاهی آن‌قدر شدید هستند که باعث بیهوشی‌اش می‌شوند او خود از بیهوشی به‌عنوان «نوعی آرامش» یاد می‌کند.

میگرن حتی می‌تواند توهمات بینایی ایجاد کند، مشابه نقاشی‌هایی که هیلدگارد فون بینگن، راهبه‌ی قرن دوازدهم، از «انعکاس‌های نور زنده» کشیده است. امروزه، محققان باور دارند که او به نوعی از میگرن همراه با آئورا یا تشعشع نورانی مبتلا بوده است.

با وجود علائم مختلف، تحقیقات در مورد سردردهای عادی و غیر‌مرتبط با میگرن بود که به درمان‌های انقلابی برای این بیماری منجر شد. داروهای ژپانت و تعداد انگشت‌شماری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، برای جلوگیری از فعالیت پپتید مرتبط با ژن‌کلسی‌تونین (CGRP) طراحی شده‌اند. این داروها نتیجه‌ی دهه‌ها پژوهش روی نقش CGRP در سردرد هستند. پیتر گودزبی، عصب‌شناس از کینگز کالج لندن که به همراه لارس ادوینسون، دانشمند عصب‌شناسی از دانشگاه لوند سوئد، در دهه‌ی ۱۹۸۰ تحقیق در مورد نقش CGRP در سردرد را هدایت کرد، موفقیت تولید دارو‌های مسدودکننده‌ی CGRP را کشفی علمی می‌داند که از مرحله‌ی تحقیقات پایه‌ای عبور کرده و به درمانی مؤثر برای بیماران تبدیل شده است.

با وجود موفقیت چشمگیر داروهای مسدودکننده‌ی CGRP، این پپتید عامل اصلی میگرن محسوب نمی‌شود. داروهای مسدودکننده‌ی CGRP فقط برای برخی افراد مؤثرند. مطالعات نشان داده‌اند که تنها یک نفر از هر پنج نفر به آن‌ها پاسخ مثبت می‌دهد. حتی در بین کسانی که با این داروها توانسته سردرد خود را کاهش دهد، برخی علائم دیگر همچنان باقی می‌مانند. مثلاً خانم وست، با اینکه داروی آتوژپانت مانع حملات میگرنی‌اش است، هنوز دچار حالت تهوع می‌شود. خانم گارتساید هم با وجود اینکه علائمش کاهش یافته، می‌گوید میگرن همچنان بخش بزرگی از زندگی‌اش را در بر گرفته است.

گودزبی می‌گوید نتایج غیریکپارچه از مسدود‌کننده‌های CGRP شکاف بزرگی را در درک بیولوژیکی میگرن نشان می‌دهند. او می‌گوید: «این امر به ما می‌گوید مسیرهای دیگری از میگرن وجود دارد که باید کشف شوند.» مِی که موافق این ایده است می‌گوید: «ما بیش از حد روی میگرن به عنوان یک بیماری مرتبط به سردرد تمرکز کرده‌ایم.» مشکل اصلی این است که دانشمندان هنوز دقیقاً نمی‌دانند حمله میگرنی چگونه در مغز شکل می‌گیرد.

مِی و سایر پژوهشگران فکر می‌کنند که حدود دو روز قبل از شروع حمله‌ی میگرنی، هیپوتالاموس کنترل خود را بر سیستم لیمبیک از دست می‌دهد. این اتفاق باعث تغییراتی در تجربه‌ی هوشیاری فرد می‌شود که می‌تواند علائمی مانند حساسیت به نور و صدا یا اختلالات شناختی را توضیح دهد. در عین حال، اختلال در کنترل هیپوتالاموس باعث برهم‌خوردن تعادل هموستاز بدن می‌شود. این همان دلیلی است که باعث خستگی شدید، حالت تهوع، خمیازه‌های مکرر و هوس‌های غذایی در مرحله‌ی اولیه‌ی میگرن می‌شود.

گودزبی موافق است که هیپوتالاموس اهمیت دارد؛ اما فکر می‌کند ماجرا پیچیده‌تر از از‌دست‌رفتن ساده‌ی کنترل است. براساس فرضیه‌ی او، حمله‌ی میگرنی ممکن است زمانی آغاز شود که هر بخش از یک «شبکه‌ی میگرنی»، که احتمالاً شامل هیپوتالاموس، تالاموس و سیستم لیمبیک است، بیش‌از‌حد تحریک شود. اما هنوز مشخص نیست کدام بخش‌های مغز دقیقاً در این شبکه‌ی میگرنی نقش دارند یا اینکه این بخش‌ها در چه ترتیبی طی حمله‌ی میگرنی فعال می‌شوند. پژوهشگران همچنان در تلاش‌اند تا این پازل پیچیده را حل کنند.

Wellcome Collection

محققان میگرن اکنون از یک «آستانه میگرن» فرضی صحبت می‌کنند که در آن محرک‌های محیطی یا فیزیولوژیکی فعالیت مغز را به حالت آشفته سوق می‌دهند.

فهرست محرک‌های میگرن بسیار بلند است. میگرن خانم وست ارتباط نزدیکی با برخی غذاها و گرسنگی، استرس و تغییرات هورمونی دارد. او قبلاً هنگام قاعدگی دچار سردردهای وحشتناکی می‌شد؛ سپس بعد از یائسگی سردرهایش به حملات میگرنی تمام‌عیار سه‌روزه تبدیل شد. بیش از نیمی از زنان مبتلا به میگرن، هر ماه در طول قاعدگی دچار حملات می‌شوند و همچنین میگرن در زنان سه برابر بیشتر از مردان است. میگرن اصلی‌ترین عامل ناتوان‌کننده برای زنان سیس‌جندر در سنین باروری محسوب می‌شود و در زنان ترنس نیز که هورمون‌درمانی جایگزین انجام می‌دهند، به همان اندازه رایج است.

مطالعات نشان داده‌اند که چگونه هورمون‌ها، غذاها و مواد شیمیایی محیطی ممکن است مسیرهای سیگنالی را که باعث آزاد‌شدن CGRP و سپس آغاز سردرد می‌شود، فعال کنند. اما سایر محرک‌هایی که برخی از افراد مبتلا به میگرن گزارش می‌دهند، مانند تغییرات آب‌و‌هوایی همچنان مبهم باقی مانده‌اند. یکی از بزرگ‌ترین پرسش‌های بی‌پاسخ برای دانشمندان این است که چرا این محرک‌ها در برخی افراد باعث میگرن می‌شوند، اما در برخی دیگر نه؟

لین گریفیث، متخصص ژنتیک در دانشگاه فناوری کوئینزلند در بریزبن استرالیا، می‌گوید واضح است که تاثیرپذیری نسبت به محرک‌های میگرن به ژنتیک مرتبط است. تخمین زده می‌شود که وراثت‌پذیری میگرن بین ۳۵ تا ۶۰ درصد باشد.

با بررسی واریانت‌های مختلف ژنتیکی، می‌توان «امتیاز ریسک پلی‌ژنتیک» ایجاد کرد که احتمال ابتلای یک فرد به بیماری میگرن را تخمین می‌زند. اما گریفیث می‌گوید این امتیازات هنوز به اندازه‌ی کافی دقیق نیستند تا پزشکان براساس آن‌ها بتوانند به‌طور قطعی پیش‌بینی کنند که فردی دچار میگرن خواهد شد یا نه.

چیا‌چون چیانگ، متخصص مغز و اعصاب از کلینیک مایو در مینه‌سوتا، امیدوار است که هوش مصنوعی (AI) بتواند به یافتن روابط بین استعداد بیولوژیکی افراد برای میگرن و محرک کمک کند. او در‌حال‌حاضر مشغول آموزش الگوریتم‌های هوش مصنوعی با استفاده از مقدار زیادی داده از بیماران مبتلا به میگرن است تا بتواند مواردی مانند احتمال حمله‌ی میگرنی و موفقیت درمان‌ها را پیش‌بینی کند. یکی از الگوریتم‌هایی که در اکتبر سال گذشته منتشر شد، توانست با دقت ۸۰ درصد پیش‌بینی کند که آیا یک فرد به داروهای مسدودکننده‌ی CGRP پاسخ خواهد داد یا نه. این الگوریتم شاخص توده‌ی بدنی، سابقه‌ی خانوادگی، تعداد و مدت حملات میگرنی را بررسی می‌کند.

پیشرفت در درک میگرن با چالش‌های زیادی همراه بوده است. چیانگ می‌گوید: «برای مدت طولانی، مردم میگرن را جدی نمی‌گرفتند.» لیپتون معتقد است که تمرکز بیش از حد بر سردرد باعث شد که درک جامع‌تر از میگرن نادیده گرفته شود. حتی در بین پژوهشگران میگرن، این تصور که میگرن فقط یک سردرد است، آن‌قدر قوی بود که حتی تا دهه‌‌ی ۲۰۰۰ میلادی، سازمان‌های تامین مالی، کسانی را که ایده‌های جدید داشتند نادیده می‌گرفتند. برای مثال، وقتی گودزبی برای مطالعه‌ی فاز اولیه‌ی پیش‌نشانه‌ی میگرن درخواست بودجه داد، یکی از داوران این درخواست را «اتلاف وقت» توصیف کرد.

اما اوضاع در حال تغییر است. لیپتون در حال حاضر رهبری مطالعه‌ای را بر عهده دارد که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تامین مالی شده است و قصد دارد معیارهای بالینی برای ارزیابی میگرن را فراتر از سردرد توسعه دهد. این پروژه که سیستم ارزیابی پیامدهای بالینی میگرن (MiCOAS) نام دارد، چهار حوزه‌ی جدید از اختلالات میگرن را مشخص کرده است: عملکرد شناختی، عملکرد فیزیکی، عملکرد اجتماعی و عاطفی و در آخر، علائم معمول میگرن مانند سردرد، حالت تهوع و حساسیت به نور.

لیپتون می‌گوید اندازه‌گیری علائم شناختی بسیار مهم است تا مشخص شود که آیا درمان‌ها واقعاً مفید هستند یا نه. در گذشته، وقتی اولین داروهای مسدودکننده‌ی CGRP، مانند ارنوماب (Erenumab) و گالکانزوماب (Galcanezumab)، در آزمایش‌های بالینی بررسی می‌شدند، موفقیت یا شکست آن‌ها فقط بر اساس شدت سردرد، حساسیت به نور و حالت تهوع سنجیده می‌شد و محققان سایر علائم، از جمله مشکلات شناختی را درنظر نمی‌گرفتند.

تحقیقات جدید نشان می‌دهند که علائم شناختی میگرن حتی در فاصله‌ی بین حملات (فاز بین‌حمله‌ای) نیز احساس می‌شوند. قبلاً تصور می‌شد که این فاز بدون علائم است، اما تصویربرداری‌های مغزی و بررسی‌های الکتروانسفالوگرافی (EEG) نشان داده‌اند که فعالیت مغز دائماً دچار اختلال است.

مِی فکر می‌کند که همه‌ی افراد هر‌از‌گاهی تحت تاثیر علائم شبیه میگرن قرار می‌گیرند. او می‌گوید: «همه‌ی ما سیستم‌های چرخه‌ای مشابهی در مغزمان داریم.» برخی از افراد دارای نوسانات مکرر حالت تهوع یا سردرد هستند، اما فقط برخی از آن افراد حملات میگرنی دوره‌ای را تجربه می‌کنند. سپس درنهایت تعدادی از افراد مبتلا به میگرن دوره‌ای به میگرن مزمن مبتلا می‌شوند که یعنی فرد در هر ماه ۱۵ روز یا بیشتر دچار سردرد می‌شود.

گارتساید که تمام عمرش دچار میگرن بوده و در ۴۰ سالگی تشخیص داده شد میگرن مزمن دارد، احساس می‌کند این بیماری او را به دو فرد متفاوت تقسیم کرده که یکی فعال و توانمند و دیگری خسته، احساسی و کند‌ذهن است. استفاده‌ی درمانی از نوعی مسدودکننده‌ی CGRP در سال ۲۰۲۱ برای مدتی به او احساس کامل‌بودن داد، اما عوارض جانبی باعث شد پس از ۱۸ ماه درمان را متوقف کند.

تحقیقات میگرن در پنج سال گذشته پیشرفت زیادی کرده است، به‌ویژه با معرفی داروهای مسدودکننده‌ی CGRP که زندگی بیماران را متحول کرده‌اند. اما بسیاری از دانشمندان تردید دارند که بتوان تمام پیچیدگی‌های میگرن را فقط با تمرکز بر سردرد و CGRP درمان کرد. تا زمانی که علت اصلی میگرن شناسایی نشود، این بیماری همچنان به مختل‌کردن زندگی یک میلیارد انسان در سراسر جهان ادامه خواهد داد.