چرا ما انسان‌ها مملو از خطاهای ژنتیکی هستیم؟

Фактът, че мутиралите клетки поемат тъканта, не означава непременно, че ще възникне заболяване. Някои мутации могат да причинят рак, но други са безвредни или дори полезни, като помагат да се поддържа тъканта здрава и да функционира правилно.

Много генетични промени може да са безвредни и да не причиняват проблеми, но някои могат да причинят заболявания като рак или неврологични проблеми. Някои учени смятат, че тези случайни грешки в гените, които се случват през целия живот, може да са основната причина за процеса на стареене в тялото.

Откакто структурата на ДНК е открита през 50-те години на миналия век, учените спекулират, че генетичните грешки и мутации, които се появяват в телесни тъкани, различни от репродуктивните клетки, могат да обяснят причината за някои заболявания и процеса на стареене.

През 70-те години на миналия век учените осъзнаха, че мутациите, които карат клетките да растат по-често, се срещат в малък брой клетки и че тези мутации могат да причинят рак. „Смяташе се, че генетичните мутации са много редки“, казва Ян Уейдж, генетик от Медицинския колеж „Алберт Айнщайн“ в Ню Йорк.

От около 2008 г. нататък нещата се промениха. Биологът по стволови клетки Сидхарта Джайсвал от Станфордския университет обяснява, че новите методи са толкова чувствителни, че могат да открият мутации, които присъстват дори в малък брой клетки, дори в една клетка.

В началото на 2010 г. Сидхарта Джайсвал се интересува от това как мутациите могат да се натрупват в кръвните клетки на хората и в крайна сметка да доведат до левкемия. Той и колегите му взеха кръвни проби от повече от 17 000 души и установиха, че свързаните с рака мутации са редки при хора под 40 години, но се увеличават по честота с възрастта. След 40-годишна възраст тези мутации представляват 10 процента или повече от кръвните клетки.

Изследователският екип установи също, че мутиралите клетки обикновено са идентични и са възникнали от една и съща оригинална клетка, с други думи, те са идентични копия една на друга. Jaiswal смята, че причината за това е, че една от хилядите кръвотворни стволови клетки в тялото намира мутации, които я правят малко по-добра от другите клетки по отношение на растеж и делене. След десетилетия тази стволова клетка започва да доминира над нормално растящите стволови клетки, произвеждайки голяма популация от генетично идентични клетки.

Както се очаква, групи от мутирали кръвни клетки, които се делят бързо, са свързани с повишен риск от развитие на левкемия. Тези клетки също са свързани с повишен риск от сърдечни заболявания, инсулт и смърт по каквато и да е причина. Причината за това вероятно е, че тези клетки причиняват възпаление в тялото.

Неочаквано тези мутирали клетки се свързват с една трета намаление на риска от развитие на болестта на Алцхаймер. Джайсвал, който е един от авторите на статия за това, публикувана през 2023 г. в Annual Review of Medicine, спекулира, че някои от тези клетки може да са по-добри в попълването на мозъчната тъкан или изчистването на вредни протеини от мозъка.

Докато Jaiswal и колегите му изследваха генетични промени в кръвните клетки (които докладваха през 2014 г.), изследователите от Wellcome Sanger Institute започнаха да изследват генетични мутации в други телесни тъкани.

С напредване на възрастта някои хора страдат от увисване на клепача и за да се коригира, част от кожата на клепача се отстранява хирургически. Изследователите взеха проби от кожата на четирима души и изрязаха кръгове от един или два милиметра от тях, за да изследват тяхната ДНК. Това имаше неочаквани резултати.

Въпреки че пациентите не са имали рак на кожата, кожата им е пълна с мутирали клетки и между една пета и една трета от клетките на кожата на клепачите им съдържат мутации, свързани с рака.

Изследователите на Wellcome Sanger също идентифицираха групи от подобни мутирали клетки в други тъкани на тялото, като хранопровода, пикочния мехур и дебелото черво. Те изследваха чревните крипти (тръбни вдлъбнатини на епитела). Тези вдлъбнатини са разположени в чревната стена и всеки човек има около десет милиона от тези вдлъбнатини. Всяка депресия има около две хиляди клетки, всички от които възникват от няколко стволови клетки, разположени в една и съща депресия. В проучване на повече от 2000 депресии от 42 души, изследователите откриха стотици генетични промени в депресиите на хора в шестото десетилетие от живота им.

Обсъжданите промени сами по себе си обикновено не причиняват рак на дебелото черво, но в редки случаи клетките могат да придобият други мутации, които причиняват рак. Тези мутации могат да накарат клетките да се отклонят от нормалния си диапазон и да станат ракови.

„Изследователите са открили мутации като тази във всяка част от тялото, която са гледали“, казва Джоунс. Той заключи, че тялото е като еволюционно бойно поле. Когато клетките претърпят генетична мутация, способността им да растат и да се делят е засегната. С течение на времето някои клетки, които се възпроизвеждат по-бързо, могат да изместят други клетки и да образуват големи групи.

Джеймс Дегрегъри, раков биолог от Университета на Колорадо, посочва, че въпреки че има много генетични промени в клетките, телата ни не се превръщат в ракови маси. Той смята, че тъканите на тялото имат начини да предотвратят превръщането на мутирали клетки в рак. Както обясняват Джоунс и колегите му в доклад от 2023 г., при мишки е наблюдавано, че дори когато мутантните клонове започнат да растат твърде много, те могат да се върнат към нормалното си състояние.

Джоунс и колеги откриха пример за защита срещу канцерогенеза в човешкия хранопровод. При хората на средна възраст в хранопровода има много мутирали клетки, които изграждат по-голямата част от езофагеалната тъкан. Тези клетки обикновено имат мутации в гена NOTCH1.

Промяната в гена NOTCH1 не прави хранопровода неспособен да движи храната, но ракът изглежда се нуждае от гена, за да расте. Вредните мутации могат да се натрупат в клетките на хранопровода, но ако генът NOTCH1 отсъства, е по-малко вероятно клетките да се развият в тумори.

В миналото учените смятаха, че тъй като клетките на хранопровода, червата и кръвта непрекъснато се делят, има голяма вероятност от грешки в тяхната ДНК, но мозъчните клетки вече не се делят след раждането, така че в тях не настъпват генетични промени .

През 2004 г. учените изследваха болестта на Алцхаймер на човек и установиха, че болестта е причинена от специфична генетична мутация в някои мозъчни клетки на този човек. Тази мутация е нова, което означава, че не е била наследена от родителите си и се е появила по време на собствения си живот. Това изследване показва, че някои мозъчни проблеми, като болестта на Алцхаймер, може да се дължат на случайни промени в гените по време на живота на човек, а не на гени, наследени от родителите.

През 2012 г. изследователската група на Кристофър Уолш, неврогенетик в Бостънската детска болница, публикува доклад, в който анализира мозъчна тъкан, отстранена по време на операция за лечение на анормален мозъчен растеж, който причинява гърчове. От осемте изследвани проби, три проби са имали мутации, засягащи ген, който е отговорен за регулирането на размера на мозъка. Но тези мутации не са открити в кръвта, което предполага, че са възникнали само в мозъка.

Има два начина за създаване на мутации в мозъчните клетки, обяснява Лодато. Едната е, че мутацията може да възникне рано в развитието на мозъка, преди мозъкът да спре да расте. Друг начин е, че в мозъчната клетка на възрастен, ДНК е повредена и не се поправя правилно.

Ненаследствените мутации в мозъка биха могли да обяснят защо еднояйчните близнаци, които са генетично идентични, често нямат едни и същи психични заболявания. Например, ако един от близнаците има шизофрения, вероятността другият близнак също да има това заболяване е около 50%.

В началото на 2010 г. Макконъл, невролог и научен директор на Фондацията за синдрома на Ленъкс-Гасто в Сан Диего, и други изследователи започнаха да изучават генетични промени в мозъците на починали хора. Те изследвали различни промени като изтриване или дублиране на част от гени, множество гени или дори хромозоми. Части от хромозомите също бяха преместени на нови места в генома. В крайна сметка Уолш, Лудато и техните колеги откриха повече от хиляда малки промени в генетичния код във всяка нервна клетка на хора на около 50 години. „Последното откритие ни се стори невъзможно и решихме, че може би грешим“, казва Уолш.

След като видяха изненадващите резултати, изследователите направиха допълнителни изследвания. Те изследвали 159 нервни клетки от 15 починали индивида на възраст от 4 месеца до 82 години. Според техния доклад броят на мутациите нараства с възрастта. Това показва, че генетичните грешки се натрупват в мозъка с течение на времето, както и в други части на тялото.

За по-нататъшно изследване на мозъчния мозаицизъм бяха проведени проучвания от 2015 до 2019 г. под егидата на Националния институт за психично здраве. Тези проучвания се фокусираха върху промените в мозъка в проби, които бяха събрани предимно след смъртта и съхранявани в тъканни банки. Тези проби са взети от повече от 1000 души, включително нормални хора или хора с разстройства като синдром на Турет или аутизъм.

Мутациите с една буква са най-често срещаният тип, казва Макконъл, който ръководи проекта. Изследователите събраха повече от 400 терабайта данни за ДНК последователности и друга информация и изградиха аналитични инструменти, за да създадат мощна платформа за провеждане на следващата фаза на изследване на мозъчния мозаицизъм.

От гореспоменатите изследвания и други проучвания учените са разбрали, че мозаичният мозаицизъм може да бъде свързан с неврологични заболявания като аутизъм, епилепсия и шизофрения.

В лабораторията на Лудато двама студенти проучват как генетичните мутации, които се натрупват с течение на времето, могат да причинят болестта амиотрофична латерална склероза. Това заболяване, известно още като болестта на Лу Гериг, причинява мускулна парализа.

Генетичните изследователи обикновено могат да открият известна мутация само в около 10 процента от случаите на ненаследствена ALS. Но нови данни предполагат, че повече хора може да имат мутации в гени, свързани с ALS, в мозъка или гръбначния мозък, които не се срещат другаде в телата им.

Учените работят върху лечения, насочени към някои от повече от 40 гена, които, когато са мутирани, причиняват ALS. През 2023 г. Администрацията по храните и лекарствата одобри първото лечение за заболяването, което инактивира често мутирал ALS ген. За да могат пациентите да използват тези лечения, те трябва да знаят своите генетични мутации.

„Ние призоваваме за промяна в настоящия начин на диагностициране на ALS“, казва Наяк. Вместо да се изследва само кръвна ДНК, трябва да се изследват и други тъкани като слюнка, коса или кожа. „Тъй като мутациите на ALS може да са били създадени в клетки, които не са били хемопоетични, но са направили други телесни тъкани.“

Ефектът от телесния мозаицизъм върху нашето здраве все още не е достатъчно ясен, за да изисква незабавни действия. „Не препоръчваме на хората да се тревожат за това“, казва Джайсвал. В момента няма причина да се тестват здрави хора.”

Много учени виждат тези резултати като доказателство за една стара теория: че генетичните мутации, които се случват през целия живот на човека, в крайна сметка водят до състояние, което наричаме „стареене“.

В проучване от 2022 г. Иниго Мартинкорна, генетик от Wellcome Sanger Institute, и колегите му изследваха част от тази теория. Те смятат, че ако натрупването на мутации причинява стареене, тогава скоростта на натрупване на мутации трябва да е по-висока при организми с по-кратък живот, а от друга страна, при организми с по-дълъг живот, като хората, мутациите трябва да се натрупват с по-бавна скорост. Причината за това може да е, че телата на организми с по-дълъг живот имат по-добри механизми за възстановяване на ДНК.